1941年1月，国民党反动派制造了“皖南事变”，在政治上、经济上都给了育才学校一次沉重的打击，部分教师离校。学校经费由于物价飞涨也发生极大困难，常有断炊之忧。6月，在育才学校建校两周年前夕，陶行知发表《育才二岁前夜》文章，号召全校师生以更大的团结力量去克服各种磨难。1942年7月20日，陶行知在建校三周年的纪念晚会上，发表了《每天四问》的讲演，号召每个人每天要“问我的身体有没有进步？问我的学问有没有进步？问我的工作有没有进步？问我的道德有没有进步？”1944年6月间，陶行知开始写《从五周年看五十周年》一篇文章，只写成了前半部，育才学校在千灾万难中居然活了五年，后半部“看五十年” 没有写出。
育才学校是一所革命的学校，国民党政府不准立案，不拨经费，企图困死学校。陶行知为了维持学校，筹措办学经费，日日夜夜操劳，非常艰苦。朋友们好心地劝他说“你是驼着石头在游泳。” 陶行知风趣地回答说“我是抱着爱人在游泳。”当时正处在办学困难的情境中，他曾对友人谈道：清代末年山东的武训，以一个乞丐，行乞办了“义学” 十多所，而我办一所育才学校还几乎不能维持。